Julian Jude谈功能基因组学的新时代
专家视角｜Julian Jude谈功能基因组学的新时代
当下正是功能基因组学研究的黄金时代。CRISPR技术工具库的持续扩展，使研究者能以更复杂、更大规模的方式操控基因组；人工智能（AI）助力多模态数据分析，不仅能优化功能筛选设计，还能从中挖掘更深层的生物学意义。如今，功能基因组学研究已迈入规模化与高效化并行的新纪元。这些划时代的进步，离不开合成DNA制备技术的同步革新——这一常被忽视的技术，实为现代分子生物学的基石。
近期，我们与Julian Jude博士 深入探讨了过去十年合成DNA技术的演进，以及它如何推动当今功能基因组学的蓬勃发展。
专家简介
Julian是功能基因组学领域的资深专家，拥有20余篇学术论文及多项专利申请。在攻读博士及博士后期间，他开发了用于靶点识别的新型功能基因组学工具，主导了70余项全基因组shRNA与CRISPR筛选项目，并参与创建了CRISPR单导RNA（sgRNA）设计评分算法——Vienna Bioactivity CRISPR（VBC）。作为生物科技公司团队负责人，他主导开发了基因组编辑与CROP-Seq技术。如今，他结合对功能基因组学的热情与Twist的合成DNA技术，致力于解决科学难题。
Question 1
Twist Bioscience从事合成DNA生产已逾十年。在此期间，分子生物学研究经历了巨大变革。Twist的合成DNA技术如何与领域共同成长？
Julian Jude：“过去十年，Twist已突破传统合成DNA公司的边界，成为分子生物学领域的核心参与者，深度布局NGS、生物制药、合成生物学及DNA数据存储。我们的技术支撑着功能基因组学、蛋白质/基因组工程、抗体发现、疗法开发乃至数字数据的DNA存储（当然，我们为科研社区设计的酷炫周边也广受欢迎，比如科学家最爱的‘实验袜’）。
尽管业务不断扩展，我们的初心始终如一：通过合成DNA工具帮助客户让世界更美好。实现这一愿景的核心，是为科学家‘争取时间’——让他们能专注于探索、创新与热爱的研究。繁琐的实验步骤（如克隆）常消耗宝贵精力，通过开发减少重复劳动、加速项目进程的工具，我们让整个科学界受益。凭借革命性的DNA合成平台，Twist在这一领域具有独特优势。
“克隆寡核苷酸交给我们，
宝贵的时间留给您”
我们始终采用自主专利平台合成高精度寡核苷酸，并持续精进这项专长。改变的是技术边界——通过工艺创新，我们不断突破寡核苷酸合成的极限。例如，近期我们实现了500nt长链寡核苷酸的常规化直接合成（远超此前的长度限制），且兼具高精度与可扩展性，为行业树立了新标杆。
随着技术能力的提升，我们的产品线也在持续进化。我们常说‘真正的朋友不会让你手动克隆’，因为Twist可在5天内交付克隆基因。如今，我们进一步扩展能力：通过全寡核苷酸池克隆，为功能基因组筛选项目节省时间并确保高精度；通过寡核苷酸合成与重组，构建超大规模复杂蛋白库，助力研究者优化蛋白质设计。而最能体现合成DNA技术进步的，莫过于我们的最新产品——多基因片段库（MGF）。它兼具寡核苷酸池的高通量优势与基因片段的长度特性，为新一代高通量实验铺平道路。
简言之，我们始终倾听科学家的需求，并以此驱动创新。”
Question 2
多基因片段库（MGF）为何如此重要？哪些领域将从中最大获益？
Julian Jude：“MGF的诞生直击科研人员的共同痛点：当你满怀激情提出创新假设，却在实验设计阶段发现合成所需DNA组件困难重重——标准寡核苷酸长度不足，长链DNA片段又难以应对高GC含量或同源重复序列，且现有方案无法规模化。最终，雄心勃勃的实验设计被迫降级为折中方案。
为此，Twist开发了专为高通量功能基因组与蛋白质筛选工作流设计的MGF。
“MGF专为高通量功能基因组与蛋白质筛选而生”
MGF是直接通过芯片扩增的双链DNA片段，长度可达500bp，且完全摆脱基因合成中常见的序列复杂性限制（如GC含量）。我们已为多个实验室合成复杂MGF文库，包括编码多重gRNA、长CRISPR阵列及极端GC含量的合成启动子。此外，500 bp长度恰好适配VHH抗体工程化需求（后文详述）。
MGF不仅突破编码能力瓶颈，更解决规模化难题。文库规模可从1000个片段起步，按实验设计需求灵活扩展。在多数场景中，筛选流程的吞吐量将成为唯一限制因素，而非DNA合成能力。”
Question 3
展望未来，MGF最令人期待的应用方向是什么？
Julian Jude：“当前，科学界对机器学习（ML）与大语言模型（LLM）在抗体CDR序列设计、CRISPR阵列优化等遗传序列工程中的应用充满期待。几乎每周都有新模型涌现，而研究者亟需能与之匹配的实验工具。要充分发挥AI/ML的潜力，需同时实现设计模型的训练与复杂序列的高通量验证——无论其复杂度如何。
MGF正是为此量身打造。它赋予科学家直接合成用于模型训练与验证的长链（甚至高复杂度）序列的能力。过去，序列简并性问题迫使研究者放弃复杂设计或缩减研究规模；而MGF的500nt长度可编码Uniprot中约20%的蛋白质及几乎所有已知结构域，且无需密码子优化即可直接合成与筛选，显著提升AI/ML模型的训练精度。
“MGF是连接
干湿实验的桥梁”
我们已见证MGF赋能的AI/ML算法在蛋白质工程与功能基因组学中的突破性应用。例如，研究启动子、增强子等‘暗基因组’元件时，必须测试精确DNA序列。MGF的长度优势与合成精度使研究者能轻松构建大规模MPRA文库，将AI/ML的强大分析能力引入功能基因组/表观组学研究。
此外，500nt长度足以容纳完整治疗性蛋白。诺贝尔奖得主David Baker 团队便利用MGF，测试了一种能根据用户指定表位生成新型高亲和力VHH抗体的AI算法。
总体而言，MGF将成为分子生物学的重要工具，高效弥合干湿实验的鸿沟。随着科学家持续推动技术创新，我们将继续开发如MGF般的颠覆性产品，助力构建更可持续的未来。”
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